白塞病(BD)是一種慢性復(fù)發(fā)性免疫介導(dǎo)的疾病，涉及多個(gè)器官，腸道白塞病(腸BD)是白塞病累及胃腸道所致的腸道炎癥性疾病，可導(dǎo)致大出血、腸穿孔和腸瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。在本文中，回顧了目前治療腸BD的治療策略和新的臨床數(shù)據(jù)。

　　一、5-氨基水楊酸

　　5-氨基水楊酸(5-ASA)可以減少炎癥并在腸道中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。5-ASA藥物中的柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪常用于治療炎癥性腸病。日本的共識(shí)聲明建議將5-ASA作為輕度或中度腸道BD誘導(dǎo)和維持治療的首選。通常以2-4g/天的劑量給藥。

　　二、糖皮質(zhì)激素

　　糖皮質(zhì)激素已被廣泛地用于治療急性中度至重度和難治性腸BD，然而，關(guān)于糖皮質(zhì)激素在腸道BD中的功效的證據(jù)仍然不足，因?yàn)槿狈η罢靶?隨機(jī)研究。糖皮質(zhì)激素治療被認(rèn)為是腸BD急性期的一線治療，最初劑量為0.5-1.0mg/kg/天的潑尼松龍，持續(xù)1至2周后，每周逐漸減量5mg，3個(gè)月內(nèi)停藥。日本的共識(shí)建議，當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀，如腹痛、腹瀉或由于深部潰瘍引起的胃腸道出血時(shí)，應(yīng)考慮使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行誘導(dǎo)治療。

　　三、免疫抑制劑

　　1.硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是腸BD患者最常用的免疫抑制劑，適用于具有中重度疾病和糖皮質(zhì)激素依賴或不耐受患者。硫嘌呤藥物的最常見的副作用是白細(xì)胞減少癥，當(dāng)患者接受硫唑嘌呤治療時(shí)，應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

　　2.甲氨蝶呤：甲氨蝶呤在腸道BD患者中的使用較少。Iwata等報(bào)道英夫利昔單抗和甲氨蝶呤聯(lián)合治療表現(xiàn)出對(duì)頑固性腸道BD功效。

　　3.他克莫司：他克莫司是一種具有強(qiáng)效免疫抑制活性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，廣泛用于預(yù)防器官移植患者的同種異體移植排斥反應(yīng)。Matsumura等人報(bào)道在對(duì)常規(guī)治療藥物如5-ASA、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑和英夫利昔單抗難治的患者中使用他克莫司后有所改善。

　　4.干擾素：有研究報(bào)道重組人干擾素-2a在BD的治療中的功效，特別是有皮膚黏膜病變、關(guān)節(jié)炎和眼部表現(xiàn)的患者。Grimbacher等報(bào)道了重組人干擾素-2a在患有眼和胃腸道受累的患者中的功效?；颊咴谥委?周內(nèi)眼睛和胃腸道癥狀得到改善。然而，到目前為止，關(guān)于干擾素在腸BD患者中的作用的研究很少，因此難以清楚地確定干擾素對(duì)腸BD的影響。

　　5.環(huán)孢素：環(huán)孢素是最有效的免疫抑制劑之一，可以降低T細(xì)胞活性并阻斷炎性細(xì)胞因子的免疫反應(yīng)。據(jù)EULAR指南，環(huán)孢菌素不應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的BD患者。關(guān)于腸道BD，Bayraktar等報(bào)道環(huán)孢菌素對(duì)腸道BD沒有益處。因此，需要進(jìn)一步研究以闡明環(huán)孢菌素在腸道BD中的功效。

　　6.靜脈注射免疫球蛋白：關(guān)于靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)在腸道BD中的作用的研究數(shù)量有限。Beales 報(bào)道了在糖皮質(zhì)激素和其他免疫調(diào)節(jié)劑治療失敗后，結(jié)腸受累的BD患者中使用IVIG治療病例。IVIG開始后，患者癥狀明顯改善，6周后腸道病變消失。但關(guān)于IVIG對(duì)腸道BD的影響仍需進(jìn)一步研究。

　　四、沙利度胺

　　沙利度胺是谷氨酸的合成衍生物，于1957年首次引入，用作的鎮(zhèn)靜劑，具有致畸副作用。最近的研究已顯示出其抗炎和免疫調(diào)節(jié)性能，Sayarlioglu等人報(bào)道了沙利度胺對(duì)成年BD患者復(fù)發(fā)性穿孔性腸潰瘍有效。此外，Yasui等回顧了關(guān)于沙利度胺用于治療幼年型腸道BD的病例，其中包括7名患有嚴(yán)重和復(fù)發(fā)性腸受累的患者。沙利度胺的初始劑量為2 mg / kg /天，根據(jù)反應(yīng)調(diào)整劑量; 必要時(shí)，沙利度胺的劑量增加至3 mg / kg /天或降至0.5-1mg/kg/天。7名患者均達(dá)到臨床改善，并允許停用糖皮質(zhì)激素治療。沙利度胺成為腸道BD的治療選擇，但由于其致畸性和副作用如水腫、白細(xì)胞減少和敗血癥，應(yīng)用時(shí)需仔細(xì)選擇和臨床監(jiān)測(cè)。

　　五、生物制劑

　　1.英夫利昔單抗：英夫利昔單抗是一種嵌合性單克隆抗體生物制劑，在2001年首次被證明是一種用于類固醇依賴性腸道BD患者的有效新療法。目前，英夫利昔單抗是腸道BD患者最常用的生物制劑之一，但需考慮其關(guān)于感染和惡性并發(fā)癥等使用的安全性。

　　2.阿達(dá)木單抗：阿達(dá)木單抗是一種人源化抗TNF-單克隆抗體，被廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)，銀屑病關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，銀屑病，青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，葡萄膜炎和IBD，最近日本、韓國(guó)等建議阿達(dá)木單抗作為腸道BD的藥物。

　　3.依那西普：依那西普作為腸道BD的治療選擇的研究較少，依那西普已被批準(zhǔn)適應(yīng)證包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和斑塊狀銀屑病，但不適用于炎癥性腸病。但依那西普已被證明在治療腸道BD是有效且安全的療法。有文獻(xiàn)報(bào)道了一例6歲患有頑固性腸道BD的日本女孩成功接受依那西普治療的情況。

　　4.阿那白滯素：是IL-1受體拮抗劑(IL1-RA)的重組形式，是一種用于改變IL-1免疫應(yīng)答的生物制劑。Cantarini等報(bào)道了阿那白滯素對(duì)常規(guī)治療耐藥BD患者的影響，結(jié)果顯示，使用阿那白滯素后，9名患者中有8名出現(xiàn)癥狀改善; 然而，隨著時(shí)間的推移復(fù)發(fā)，15%的患者出現(xiàn)不良事件(AEs)。盡管在一些研究中已經(jīng)顯示出阿那白滯素的功效，但其效果尚不清楚，且大多數(shù)研究不僅限于腸道BD; 因此，需要更多的研究來闡明復(fù)發(fā)和劑量之間的關(guān)系，并確定阿那白滯素對(duì)腸道BD的確切療效。

　　5.賽妥珠單抗：賽妥珠單抗是唯一批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病的聚乙二醇化抗TNF-生物制劑。它是與聚乙二醇結(jié)合的單克隆抗體的人源化抗原結(jié)合片段。關(guān)于使用賽妥珠單抗治療BD的數(shù)據(jù)很少。Lo-palco等53報(bào)道了13例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療和生物制劑難治的BD患者使用賽妥珠單抗治療。13名患者涉及不同器官，5名患者開始使用賽妥珠單抗治療BD的腸道受累。在0,2和4周，賽妥珠單抗以400mg的誘導(dǎo)劑量治療，然后每2周200mg。13例患者中，7例(5：3.84%)在最后一次隨訪中平均滿意9.28個(gè)月。平均BDCAF評(píng)分下降，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.51)。需要進(jìn)一步的研究招募更多的患者來驗(yàn)證賽妥珠單抗對(duì)患者的有效性。

　　6.戈利木單抗：是一種TNF-抑制劑。2013年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)戈利木單抗用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。只有少數(shù)患者接受戈利木單抗治療腸道BD。Vitale等回顧性評(píng)估了戈利木單抗在腸道BD患者中的長(zhǎng)期療效和安全性。使用BD當(dāng)前活動(dòng)表格(BDCAF)評(píng)估本研究中的疾病活動(dòng)。17名患者中，6名患者接受了戈利木單抗治療胃腸道疾病，盡管研究中所有患者先前接受常規(guī)治療并且一種或多種生物制劑失敗后仍接受戈利木單抗療法控制，平均5周后癥狀消失，12名患者平均18個(gè)月后仍繼續(xù)治療。值得注意的是，與戈利木單抗單藥療法相比，與DMARDs的聯(lián)合療法療效更明顯。戈利木單抗可能是腸道BD患者的有效治療藥物，然而，需要對(duì)更廣泛人群進(jìn)行進(jìn)一步研究以得出關(guān)于戈利木單抗對(duì)腸道BD有效性的結(jié)論。

　　參考文獻(xiàn)：

　　Park J , Cheon J H. Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy in Intestinal Behets Disease . Gut and Live,2018.

　　Park Y E, Cheon J H. Updated treatment strategies for intestinal Behets disease:. Korean Journal of Internal Medicine, 2018, 33(1):1-19.

　　Hisamatsu T, Hayashida M. Treatment and outcomes: medical and surgical treatment for intestinal Behets disease. Intestinal Research, 2017, 15(3):318-327.

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